Modelling and Data Analysis of Stochastic Nucleation in Crystallisation

Abstract

Nucleation is an important and challenging scientific problem in its own right, which can be investigated from different perspectives and looking at very different scales, from the level of molecular interactions to that of macroscopic, industrial units. In particular, crystal nucleation is a crucial step in several technologies constituting the backbone of important industries, e.g. pharmaceutical purifications or semi-conductor material production, as well as in several biological processes, e.g insulin metabolism or hemozoin crystallisation in malaria treatments or amyloid proteins aggregation. The models and the methods of data analysis developed in this thesis to rationalise and describe the random behaviour of crystallisation processes are based on the three foundations: the results of nucleation theories, the approach of population balance equations, and the mathematics of stochastic processes. This work focuses first on the physical premises and on the mathematical construction of the models, elucidating the difference between nucleation time and detection time and discussing the mathematical and practical consequences of this difference. The models are validated against the experimental data collected in several systems at different operating conditions. The statistical premises necessary to perform a meaningful analysis of the data and the numerical methods used to estimate the model parameters are then illustrated. To examine the quality of the agreement between the models and the data, the possible limitations due to the design of the experiments and to the detection techniques selected for the measurements are discussed. Since a meaningful characterisation of stochastic processes requires a large amount of data of high quality, the third part of the work focuses on this problem. This part shows the experimental protocol and the criteria adopted to guarantee well controlled and reproducible operating conditions, to which detection time experiments are known to be very sensitive. A careful analysis of the statistical assumptions allows to determine when one can combine different series of experiments carried out at nominally identical conditions. Furthermore, this analysis also yields a parameter-free method to compute the confidence intervals of nucleation rates estimated from empirical distributions. The method is developed assuming that nucleation follows an exponential distribution, but it can be generalised to other statistics. Finally, given the importance of polymorphs in a lot of different applications, the competitive nucleation of several polymorphs is investigated, based on the crystallisation experiments of isonicotinamide from ethanol. The stochastic nucleation model previously developed is extended to account for the formation of an arbitrary number of polymorphs, highlighting the main advantages and limitations of the model. The behaviour of the system predicted by the model is then compared with the experiments, commenting on the similarities and differences between them. The results of this thesis show that a deep understanding of nucleation, and therefore a correct description of this phenomenon, requires data of increasing quantity and quality as well as an accurate analysis of such data, which is based on the mathematical and statistical tools illustrated and developed in this work.

La nucleazione è un problema scientifico importante e complesso, il cui studio può essere affrontato da diverse angolazioni ed analizzato a differenti scale d’osservazione, dalle interazioni a livello molecolare sino al comportamento delle apparecchiature macroscopiche d’uso industriale. In particolare, la nucleazione di cristalli é un elemento essenziale in svariate tecnologie, che costituiscono il fondamento sia di importanti processi industriali, come la purificazione di prodotti farmaceutici o la produzione di materiali semi-conduttori, sia di numerosi processi biologici, dal metabolismo dell’insulina alla cristallizzazione dell’emozoina per i trattamenti antimalarici all’aggregazione delle proteine amiloidi. Tanto i modelli matematici quanto i metodi di analisi dei dati sperimentali sviluppati in questa tesi si prefiggono lo scopo di razionalizzare e descrivere il comportamento aleatorio dei processi di cristallizzazione, basandosi su tre elementi principali: i risultati ottenuti dalle teorie della nucleazione, la descrizione delle particelle solide tramite equazioni di bilancio di popolazione e la matematica dei processi stocastici. Questo lavoro tratta, nella prima parte, della comprensione fisica della nucleazione e la conseguente costruzione matematica dei modelli, evidenziando la differenza tra tempo di nucleazione e tempo di rilevamento, per discutere quindi le implicazioni matematiche e sperimentali legate a tale differenza. Nella seconda parte di questa tesi, i modelli sono convalidati usando i dati sperimentali ottenuti da diversi sistemi ed a diverse condizioni di processo. Di seguito, si illustrano i presupposti sta- tistici necessari per effettuare una analisi affidabile e coerente dei dati, nonché i metodi numerici utilizzati per stimare i parametri dei modelli. Al fine di esaminare l’accordo tra i modelli proposti ed i dati sperimentali, si sono discusse sia le possibili limitazioni legate alla progettazione degli esperimenti sia la tecnica scelta per effettuare il rilevamento dei cristalli. Dato che una caratterizzazione appropriata dei processi stocastici richiede un considerevole numero di punti sperimentali di alta qualità, la terza parte di questo lavoro é dedicata a questo tema. In primo luogo, si discute il protocollo sperimentale ed i criteri adottati per assicurare di effettuare esperimenti in condizioni operative adeguatamente controllate e riproducibili. Una attenta analisi delle ipotesi statistiche consente di determinare quando sia possibile raggruppare serie di esperimenti, misurate indipendentemente, ma alle medesime condizioni nominali. Inoltre, è anche possibile dedurre da tale analisi un metodo, che non necessita di alcun parametro specifico del sistema, per calcolare gli intervalli di confidenza delle velocità di nucleazione stimate dalle distribuzioni empiriche. Infine, questo lavoro tratta, sulla base di esperimenti di cristallizzazione di isonicotinamide in etanolo, la nucleazione competitiva dei polimorfi, considerando l’importanza di questa proprietà dei cristalli in svariate applicazioni. Un modello stocastico di nucleazione sviluppato in precedenza é generalizzato per considerare la formazione di un numero arbitrario di polimorfi, sottolineandone i principali vantaggi e le maggiori limitazioni. Il comportamento del sistema, predetto dal modello, é quindi confrontato con gli esperimenti, per valutarne le differenze e commentarne l’accuratezza. I risultati di questa tesi mostrano che una profonda comprensione della nucleazione, pertanto una sua corretta descrizione, necessita non solo dati sperimentali di crescente quantità e qualità, ma anche una analisi accurata ed affidabile di tali dati, basata sui metodi sperimentali e sugli strumenti matematici discussi e sviluppati in questo lavoro.