Optimal administration of analgesics in humans

Abstract

The main contribution of this thesis is the definition of innovative techniques for the identification of optimal analgesics administration in humans. The goal is to ensure adequate analgesia while minimizing at the same time both risks for the patient and costs for the hospital. In particular, this thesis contributes to the improvementof analgesic care in the postoperative setting, during conscious sedation and under general anesthesia. In Chapter 1, we first illustrate the importance of optimal analgesic dosing and the problems related to its implementation - problems that still limit its achievement nowadays. Further we outline how this thesis aims at improving the current state of the art treatment in the different settings considered. As the thesis deals in large extent with the effects of drug administration on the humanbody, acquaintance with the mechanisms involved from drug injection to observedeffect and with the different approaches to model them is fundamental. For these purposes, Chapter 2 provides an introduction to the basic concepts of drug disposition and action and their modelling. Chapter 3 deals with the optimization of analgesic treatment in the postoperative care unit. We present two approaches for the identification of optimal dosing in this setting. First, we design a novel black-box optimization procedure for a straight-forward application to clinical practice. The application of the procedure allows the clinicians to identify in a limited numberof steps drug combinations leading to adequate analgesia while minimizing the drugs' side effects. The efficaey of the method is illustrated by the reported results of a clinical study. Second, we develop a comprehensive model of drug interactions, considering at the same time the drugs' positive and negative effects. The model allows us to characterize different kinds of interactionsamong drugs and to analyticallycompute optimal drug administration regimen representing an innovative framework for the analysis of drug combinations. The potential of the model is illustrated on two clinically relevant drugs. In Chapter 4 we focus on the identification of optimal analgesics administration during conscious sedation. The goal is to avoid the occurrence of pharmacologicalvcntilatory depression, a major cause of morbidity in conscious sedation procedures. We present the innovative idea of regulating drug infusionby means of a feedback control System based on measurements of carbon-dioxide body content. To validate the feasibility of the concept, we first developa novel model for the vcntilatory depressant effect of drugs. The model proves to reliably reproduce the vcntilatory depression induced by different analgesics widely used in conscious sedation procedures. The model is then implemented as patient simulator for controller design. The designed controller allows for tailoring drug infusion to the patient's needs, always maintaining sufficient ventilation despite external disturbances and large inter-patient variability in drug sensitivity. Chapter 5 concentrates on the characterization of the body's response to painful stimulation under general anesthesia. For this, data from a volunteer study are analyzed in detail. The analysis allows for a first characterization of the pain-induced response of different physiological signals and of its dependance on different administered drugs. A further major outcome of the analysis is the design of a novel procedure for the non-invasive monitoring of mean arterial blood pressure. The procedure allows for a real time estimation of mean arterial blood pressure providing the anesthetist with continuous, vital information about the stress level of the patient without requiring additional sensors. In Chapter 6 we summarize the main achievements of the present thesis and outline potential future research areas and their challenges. II contributo principale di questatesi e la definizionedi tecniche innovative per l'identificazione della somministrazioneottimale di analgesici nell'uomo. Lo scopo e il raggiungimento di un livello di analgesi adeguato, minimizzando allo stesso tempo i rischi per il paziente ed i costi per l'ospedalc. In particolare questa tesi contribuisce a migliorare la somministrazione di analgesici nell'unitä post-operatoria e durante le procedure di sedazione cosciente e di anestesia generale. Nel Capitolo 1 vengonodescritti i benefici di una somministrazione ottimale di analgesici e le difficoltä incontrate nel realizzarla - difficolta' che ancora oggi ne limitano il raggiungimento. Viene inoltre sintetizzato l'approccio attraverso il quäle questa tesi si propone di apportare un miglioramento all'attuale stato dell'arte. La conoscenza dei meccanismi innescati dal momento dell'iniezione del farmaco allo sviluppo del suo effetto e dei diversi approccidi modellazionee un requisito fundamentale per apprezzareil presente lavoro. A questo scopo, il Capitolo 2 introduce i concetti base di disposizione ed azione della droga e la loro modellazione. II Capitolo 3 approfondiscel'ottimizzazione del trattamento analgesico neb l'unitä postoperatoria. Vengono presentati due diversi approcci al problema. In un primo approccioviene sviluppata un'irmovativa procedura di ottimizzazione black-box. L'applicazione della procedura nella pratica clinica permette di identificare in pochi passi una somministrazionedi farmacitale da garantire un livello di analgesiadeguato, minimizzando allo stesso tempo gli effetti collaterali del farmaco. I vantaggi ottnibili dall'applicazione della procedura sono illustrati dai risultati di uno studio clinico. In un secondo approccio viene invece derivato un nuovo modello per l'interazione tra farmaci che comprende, per la prima volta, gli effetti collaterali delle droghe. II modello permette di descrivere diversi tipi di interazione e di calcolare analiticamente i regimi di somministrazione ottimali, rappresentando un metodo innovativo per lo studio delle interazionitra farmaci. II Capitolo 4 si focalizza sull'identificazione della somministrazione ottimale di analgesici per procedure di sedazione cosciente. Lo scopo e di evitare l'insorgenza della depressione respiratoria farmacologica, uno dei piu' pericolosi effetti collaterali osservati durante le procedure di sedazione cosciente. In questo contesto viene presentata l'idea irmovativa di regolare l'infusione di farmaci durante la sedazione cosciente per mezzo di un controllore in retroazione basato su misurazioni del contenuto di anidride carbonicanel corpo del paziente. Per validare la fattibilitä dcll'idea, viene sviluppato un nuovo modello dell'effetto depressivo dei medicamenti sulla ventilazione e stimato per diversi farmaci. In numerose simulazioni,il controllore si dimostra capace di adattare la somministrazione di farmaco ai bisogni del paziente, mantentendouna sufficiente ventilazione nonostante i disturbi esterni e la grande variabilitä tra pazienti rispetto alla sensibilitä ai farmaci. II Capitolo 5 ha l'obiettivo di caratterizzare la risposta del corpo alla stimolazione dolorosa in caso di anestesia totale. A questo scopo vengono analizzati in dettaglio i dati registrati durante uno studio su volontari. L'analisi permette una prima caratterizzazione della risposta al dolore di diversi parametri fisiologici e della dipendenza di tale risposta dai farmaci somministrate. Un ulteriore importante risultato dell'analisi e il disegno di una nuova procedura di stima della pressione sanguigna arteriosa media. La procedure presentata permette di offenere una stima, non invasiva ed in tempo reale, della pressione arteriosa media, fornendo all'anestesista un flusso di informazioni continuo sul livello di stress del paziente, senza bisogno di sensori addizionali. Nel Capitolo 6 vengono inline riassunti i maggiori contributi della tesi e commentate future aree potenziali di ricerca e le loro maggiori sfide.