Beam-Search zum automatisierten Entwurf und Scoring neuer ROR-Liganden mithilfe maschineller Intelligenz

Abstract

Chemische Sprachmodelle ermöglichen ein De-novo-Wirkstoff-Design ohne explizite chemische Konstruktionsregeln. Während solche Modelle angewendet wurden, um neuartige Verbindungen mit angestrebter biologischer Aktivität zu generieren, bleibt die tatsächliche Priorisierung und Auswahl der vielversprechendsten Molekülentwürfe (“Designs”) eine Herausforderung. Wir haben hier die von chemischen Sprachmodellen gelernten Wahrscheinlichkeiten mithilfe des Beam-Search-Algorithmus als Modell-intrinsische Technik für das Moleküldesign und die Bewertung der Designs (“Scoring”) genutzt. Die prospektive Anwendung dieser Methode führte zu neuartigen inversen Agonisten der Retinoid-related-Orphan-Rezeptoren (RORs). Jedes Design war in drei Reaktionsschritten synthetisierbar und zeigte eine niedrig-mikromolare bis nanomolare Potenz gegenüber RORγ. Als Modell-intrinsische Technik eliminiert das Beam-Search-Sampling die strikte Notwendigkeit externer Molekül-Scoring-Funktionen und erweitert damit die Anwendbarkeit generativer künstlicher Intelligenz in der datengetriebenen Wirkstoffforschung.