Magnetic Resonance Imaging-Based Microstructural Models for Cardiac Biomechanics Simulations

Abstract

Cardiovascular diseases are the leading cause of death globally with increasing prevalence due to the aging population. While advances in medical care improved patients’ prognosis for the first cardiac event, often secondary diseases develop. Early diagnosis and treatment could prevent irreversible damage and improve long-term prognosis. Consequently, advances in early detection and patient-specific treatment have a vital impact. Computational biomechanical models provide a tool to better understand cardiac function, test hypotheses, and reveal causal relations. Inferring non-measurable quantities from models can help to identify early bio-markers and differentiate phenotype categories. Patient-specific models based on in-vivo data might allow for predictions of disease progression and treatment outcome. This would enable personalized medicine with optimal therapy adaptation to the individuals manifestation of a pathology instead of relying on population-based statistical findings. Combining cardiac biomechanical modelling with cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI), which provides rich in-vivo data with a variety of imaging contrasts, has great potential to develop a detailed in-silico replica of the heart, rendering predictive patient-specific modelling feasible. Cardiac function is linked to the underlying tissue microstructure. Cardiac deformation is initiated by cardiomyocyte shortening and an anisotropic passive tissue response related to the fiber-sheet structure. In pathology associated with altered cardiac function or geometry, changes in microstructure have been observed, suggesting that the link between structure and function is important. Consequently, to study cardiac disease with patientspecific, biomechanical models, a data-based, individual representation of microstructure is essential. In-vivo cardiac Diffusion Tensor Imaging (cDTI) is an MRI technique to probe aggregated myocyte orientation. However, it suffers from low resolution, low signal-to-noise ratio, and limited spatial coverage. In this thesis approaches are proposed to bridge the gap between sparse in-vivo data and fine, 3D simulation meshes to enable subject-specific cardiac simulations based on in-vivo cDTI data. Ex-vivo cDTI can provide high-resolution data of microstructure since cardiac and respiratory motion as well as scan time limitations of in-vivo scanning do not apply. Despite the variations between individuals and species, the structural similarity across hearts is exploited to demonstrate that the tissue can be represented by a limited number of structural basis functions. Two reduction methods, Proper Generalized Decomposition combined with Singular Value Decomposition and Proper Orthogonal Decomposition are employed to extract a low-rank representation from ex-vivo porcine data. Based on the resulting truncated basis, representing the main characteristics of the microstructure, two data-driven, parametric models with personalized weights are proposed. The models feature a higher flexibility than existing atlas and rule-based descriptions when adapted to data. The potential to transfer the data-based models of cardiac microstructure from animals to humans is demonstrated. To enable the use of sparse in-vivo data in 3D cardiac simulations, five interpolation techniques are compared, two tensor interpolation approaches, one rule-based approximation, and the two data-driven, low-rank models extracted in the first study. To this end, interpolation experiments with in-vivo and ex-vivo porcine data are performed, showing the advantage of tensor interpolation techniques, which result in lower interpolation errors than the low-rank models and the rule-based method. The low-rank models and the rule-based method are based on prior information and therefore feature a lower flexibility to adapt to cDTI input data, leading to an over-smoothed microstructure. Underestimation of helix angles and errors at the endo- and epicardial boundaries are most pronounced for the rule-based method. The ex-vivo and in-vivo experiments show the same qualitative results. In an ex-vivo comparison with synthetically downsampled data, the influence of three imaging parameters that can be traded off against acquisition time are studied: in-plane resolution, signal-to-noise ratio (SNR), and number of short-axis imaging slices. This experiment suggests that the increase in in-plane resolution of the measured input data improves the interpolation performance despite the associated SNR reduction when keeping acquisition duration constant. These findings help guiding experimental design and the choice of interpolation techniques for cardiac simulation studies that include in-vivo microstructural data for personalization. In a biomechanical modelling study it is demonstrated that the previously examined interpolation techniques enable cardiac simulations with personalized microstructure from in-vivo cDTI data. The influence of the interpolation technique on the simulation output is assessed. To this end, subject-specific cardiac models based on in-vivo cine MRI data of one porcine heart are generated and equipped with myocyte orientation from in-vivo cDTI data. Each interpolation technique results in one cardiac model with a different representation of microstructure obtained from the same input data. Small, however systematic trends are identified when comparing global functional parameters and strains between the simulation outputs. Cardiac twist is underestimated for all models, however, the model with the most realistic microstructure obtained from the tensor interpolation technique shows the highest twist, closest to physiological behavior. In conclusion, this thesis provides two data-driven, parametric low-rank models of aggregated myocyte orientation based on ex-vivo data that can be adapted to individual cardiac microstructure. These new models and existing interpolation methods are compared with respect to their interpolation performance, providing a data-based evaluation of techniques that can be applied to include microstructure from in-vivo data in cardiac modelling. In a modelling study, the feasibility of simulations using in-vivo microstructure is demonstrated and the potential bias due to the underlying interpolation method for cardiac simulations is estimated. Taken together, the work facilitates future computational studies on the link between structure, function, and remodelling in cardiac pathology.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache mit steigender Tendenz auf Grund des demographischen Wandels und des damit steigenden Altersdurchschnitts der Bevölkerung. Fortschritte in der medizinischen Versorgung und Therapie verbesserten in den vergangenen Jahren die kurzfristige Prognose der Parienten. Es entwickeln sich jedoch häufig Folgeerkrankungen. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung könnte jedoch irreversible Schädigungen verhindern und somit die Langzeitprognose der Patienten verbessern. Weitere Fortschritte in der Früherkennung und eine individuell auf den Patienten zugeschnittene Therapie sind daher von entscheidender Bedeutung. Mit Hilfe von Simulationsmodellen können die komplexen Mechanismen, die der Funktion des Herzens zugrundliegen, analysiert werden. Beispielsweise ermöglichen Computer Modelle das Testen von Hypothesen. Dies trägt zu einem besseren Verständnis der kausalen Zusammenhänge von Ursache und Symptomatik bei. Außerdem können Parameter untersucht werden, die im menschlichen Körper nicht gemessen werden können, wie zum Beispiel die mechanische Spannung im Gewebe. Diese zusätzlichen Erkenntnisse haben großes Potential für die Identifikation von Biomarkern und die Vorhersage der Ausprägung einer Erkrankung. Auf in-vivo Daten basierende, patientenspezifische Modelle könnten die Prognose des individuellen Krankheitsverlaufs und Therapieerfolgs verbessern. Daher würde eine personalisierte, durch Simulationen gestützte Medizin eine optimalere Anpassung der Therapie an die individuelle Ausprägung der Krankheit erlauben. Dazu ist die Anpassung der komplexen Simulationsmodelle des Herzens an klinische Patientendaten nötig. Die Magnetresonanz-Tomographie (MRT) bietet durch die Vielseitigkeit der Kontraste reichhaltige Informationen über Struktur und Funktion des Herzmuskels. Daher ist die Kombination von Modellierung und Magnetresonanz-Tomographie (MRT) vielversprechend für eine patienten-spezifische Medizin. Die Mikrostruktur des Herzmuskelgewebes hat einen wichtigen Einfluss auf die Deformation des Herzmuskels während des Herzschlags. Die Kontraktion des Herzes ist durch die Verkürzung der Kardiomyozyten bedingt und das anisotrope, passive Verhalten des Gewebes wird durch die unterschiedliche Steifigkeit entlang verschiedener Belastungsrichtungen der Muskelfaserstruktur hervorgerufen. In Pathologien mit veränderter Herzfunktion oder Herzform wurden Veränderungen ebendieser Mikrostruktur des Herzmuskelgewebes beobachtet. Dies weist darauf hin, dass der Zusammenhang zwischen Struktur und Funktion eine wichtige Rolle spielt. Daher ist es für patientenspezifische, biomechanische Simulationen essenziell, die individuelle Mikrostruktur aus Daten zu extrahieren und zu berücksichtigen. Die kardiale Diffusions-Tensor-Bildgebung ist eine MRT-Technik, die auf die räumliche Hauptausrichtung der Mikrostruktur schließen lässt. Bei der Anwendung in-vivo werden jedoch nur ein geringes Signal-Rausch-Verhältnis, eine geringe räumliche Auflösung, und eine begrenzte Anzahl von Kurzacheschichten erreicht. Diese Arbeit befasst sich daher mit Methoden, welche trotz geringer Datenqualität, die Integration der Mikrostruktur aus in-vivo Messdaten, in patienten-spezifischen, 3-D Simulationsmodellen ermöglichen. Die Anwendung der kardialen Diffusions-Tensor-Bildgebung ex-vivo ermöglicht die Aufnahme hoch-aufgelöster Daten, da Einflüsse aus Herz- und Atembewegung als auch Messzeitbeschränkungen keine Rolle spielen. Trotz existierender Unterschiede in der Mikrostruktur zwischen Individuen und Spezies kann gezeigt werden, dass grundlegende Ähnlichkeiten der Struktur zwischen verschiedenen Herzen es zulassen, die räumliche Variation der Mikrostruktur durch gemeinsame Basisfunktionen darzustellen. Solche Basisfunktionen werden in der vorliegenden Arbeit mit Hilfe zweier Reduktionsverfahren aus ex-vivo Diffusionsdaten von Schweinen bestimmt. Beide Ansätze liefern je eine reduzierte Basis, welche die Charakteristika der räumlichen Variation der Mikrostruktur im linken Ventrikel beschreiben. Diese Basisfunktionen werden mit Gewichtungskoeffizienten multipliziert und dienen als datenbasierte Modelle der Mikrostruktur. Gegenüber bestehenden statistischen Atlas-Modellen und vereinfachten generischen Modellen, welche aus Beobachtungen aus der Histologie abgeleitet wurden, sind beide vorgestellten Modelle flexibler und können durch Adaption der Gewichtungskoeffizienten Daten anderer Herzen besser approximieren. Mit Daten eines menschlichen Herzens wird die Übertragbarkeit dieser datenbasierten Modelle vom Tier auf den Menschen gezeigt. Im Hinblick auf die Verwendung von in-vivo Daten in 3D-Simulationen der Biomechanik des Herzens werden fünf Interpolationstechniken verglichen: zwei Tensor-Interpolationsansätze, ein vereinfachtes Modell, welches aus Beobachtungen in der Histologie abgeleitet wurde und die beiden vorgeschlagenen datenbasierten Modelle, die in der ersten Studie aus ex-vivo Daten extrahiert wurden. Zu diesem Zweck werden Interpolationsexperimente mit in-vivo und ex-vivo Schweinedaten durchgeführt. Die direkte Tensor-Interpolation liefert die genausten Interpolationsergebnisse, gefolgt von den datenbasierten Modellen und dem vereinfachten Modell. Gegenüber der direkten Tensor-Interpolation der Daten passen sich die Modelle den Daten weniger flexibel an, dies führt zu einer zu starken Glättung der Mikrostruktur an den endo- und epikardialen Oberflächen des linken Ventrikels und damit zu einer Unterschätzung des Helixwinkels. Diese Unterschätzung ist für das vereinfachte Modell am stärksten ausgeprägt. Experimente mit in-vivo und ex-vivo Daten zeigen qualitativ die gleichen Ergebnisse. In einem ex-vivo Experiment mit synthetisch reduzierter Datenqualität wird der Einfluss von drei Bildgebungsparametern untersucht, die gegen die Aufnahmezeit abgewogen werden können: die Auflösung in der Schicht, das Signal-Rausch-Verhältnis, und die Anzahl der Kurzachsenschichten. Dieses Experiment legt nahe, dass die Erhöhung der Auflösung in der Schicht, trotz der damit verbundenen Reduktion des Signal-Rausch-Verhältnisse, das Ergebnis der Interpolation verbessert. Diese Erkenntnisse können für die Planung zukünftiger Experimente und die Auswahl der Interpolationstechnik für patientenspezifische Simulationsmodelle mit individueller Mikrostruktur genutzt werden.